DESCRIZIONE
La marbofloxacina è un agente antibatterico dell'ampio spettro sintetico dalla classe di fluorochinolone di agenti chemioterapeutici. La marbofloxacina è la designazione non privata per 9 fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) - 7-oxo-7H-pyrido [3,2,1-ij] un acido [di 4,1,2] benzoxadiazine-6-carboxylic. La formula empirica è C17H19F-N4O4ed il peso molecolare è 362,36. Il composto è solubile in acqua; tuttavia, diminuzioni di solubilità nelle circostanze alcaline. Il coefficiente della divisione acqua/dell'N-ottanolo (sappia) è 0,835 misurato a pH 7 e a 25°C.
Figura 1: Struttura chimica della marbofloxacina
FARMACOLOGIA CLINICA
La marbofloxacina rapidamente e quasi completamente è assorbita dalla somministrazione orale seguente del tratto gastrointestinale agli animali digiunati. I cationi bivalenti sono conosciuti generalmente per diminuire l'assorbimento dei fluorochinoloni. Gli effetti di concomitante alimentandosi l'assorbimento della marbofloxacina non sono stati determinati. (Vedi le interazioni della droga.) Nel cane, circa 40% di una dose orale della marbofloxacina è espulso identicamente nell'urina1. L'escrezione nelle feci, anche come droga immutata, è l'altro itinerario principale dell'eliminazione in cani. Dieci - 15% della marbofloxacina sono metabolizzati dal fegato in cani.
Il legame alle proteine plasmatiche in vitro della marbofloxacina in cani era 9,1% ed in gatti era 7,3%. Nel gatto, circa 70% di una dose orale è espulso in urina come marbofloxacina e metaboliti con circa 85% del materiale espulso come droga immutata. I parametri farmacocinetici relativi al dosaggio endovenoso sono stati stimati in uno studio di 6 cani adulti sani del cane da lepre e sono riassunti in tabella 1. Il dosaggio seguente della biodisponibilità assoluta delle compresse orali agli stessi animali era 94%.
Le concentrazioni del plasma di marbofloxacina sono state determinate col passare del tempo dosi orali seguenti adulte sane dei cani del cane da lepre (6 cani per gruppo di dosaggio) nelle singole di 1,25 mg/lb o di 2,5 mg/lb. Assorbimento degli aumenti proporzionalmente oralmente amministrati di marbofloxacina sopra la gamma della dose di 1,25 - 2,5 mg/lb. Le concentrazioni del plasma di marbofloxacina sono state determinate col passare del tempo in 7 gatti maschii adulti sani che seguono una singola dose orale di 2,5 mg/lb. I parametri farmacocinetici del plasma che seguono il dosaggio orale dei cani e dei gatti sono riassunti nella figure 2 e 3 ed in tabella 2. basata sull'emivita terminale di eliminazione e sull'intervallo di dosaggio, i livelli dell'equilibrio sono raggiunti dopo la terza dose e si pensano che siano circa 25% maggiori in cani e 35% maggiori in gatti che quelli raggiunti dopo un d'una sola dose. La marbofloxacina ampiamente si distribuisce in tessuti canini. Le concentrazioni nel tessuto della marbofloxacina sono state determinate nei cani maschii sani del cane da lepre (4 cani al periodo di tempo) a 2, 18 e 24 ore dopo una singola dose orale (1,25 o 2,5 mg/lb) e sono riassunte in Tabelle 3a e 3b.
Tabella 1: Parametri farmacocinetici di media che seguono amministrazione endovenosa della marbofloxacina a 6 cani adulti del cane da lepre ad un dosaggio di 2,5 mg/lb.
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Parametro
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± SD* n=6 di stima
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Spazio dal corpo intero, (mL/h•chilogrammo)
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94 ± 8
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Volume di distribuzione allo stato di stabilità, Vss,(L/kg)
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± 1,19 0,08
|
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AUC0-inf(μg•h/mL)
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59 ± 5
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Emivita terminale di eliminazione del plasma, t1/2(h)
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9,5 ± 0,7
|
* deviazione standard = deviazione standard
Tabella 2: Parametri farmacocinetici di media che seguono somministrazione orale delle compresse di marbofloxacina ai cani adulti del cane da lepre ad un dosaggio nominale di 1,25 mg/lb o
2,5 mg/lb ed ai gatti a 2,5 mg/lb.†
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Parametri
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± SD* (1,25 mg/lb) n=6 di stima del cane
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± SD* (2,5 mg/lb) n=6 di stima del cane
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± SD* (2,5 mg/lb) n=7 di Cat Estimate
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Periodo di concentrazione massima, Tmassimo(h)
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1,5 ± 0,3
|
1,8 ± 0,3
|
1,2 ± 0,6
|
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Concentrazione massima, Cmassimo,(μg/mL)
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2,0 ± 0,2
|
4,2 ± 0,5
|
4,8 ± 0,7
|
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AUC0-inf(μg•h/mL)
|
31,2 ± 1,6
|
64 ± 8
|
70 ± 6
|
|
Emivita terminale di eliminazione del plasma, t1/2(h)
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± 10,7 1,6
|
± 10,9 0,6
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± 12,7 1,1
|
†i dosaggi reali di media amministrati ai cani erano 1,22 mg/lb e 2,56 mg/lb, rispettivamente e la media
il dosaggio reale amministrato ai gatti era 2,82 mg/lb.
* deviazione standard = deviazione standard
Figura 2: Somministrazione orale seguente di concentrazioni del plasma di media (µg/ml) singola della marbofloxacina ai cani adulti del cane da lepre ai dosaggi di 1,25 mg/lb o di 2,5 mg/lb.
* vedi la tabella 4 nella sezione di microbiologia per i dati del MIC.
Figura 3: Somministrazione orale seguente di concentrazioni del plasma di media (µg/ml) singola della marbofloxacina ai gatti adulti ad un dosaggio di 2,5 mg/lb.
* vedi la tabella 5 nella sezione di microbiologia per i dati del MIC.
Tabella 3a: Distribuzione tissutale che segue una singola somministrazione orale delle compresse di marbofloxacina ai cani adulti del cane da lepre ad un dosaggio di 1,25 mg/lb*.
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Tessuto
|
Marbofloxacina 2 ore (n=4)
|
Concentrazioni 18 ore (n=4)
|
(deviazione standard del ± di μg/g) 24 ore (n=4)
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|
vescica
|
4,8 ± 1,1
|
2,6 ± 1,5
|
± 1,11 0,19
|
|
midollo osseo
|
3,1 ± 0,5
|
1,5 ± 1,5
|
0,7 ± 0,2
|
|
feci
|
15 ± 9
|
48 ± 40
|
26 ± 11
|
|
digiuno
|
3,6 ± 0,5
|
1,3 ± 1,0
|
0,7 ± 0,3
|
|
rene
|
7,1 ±1.7
|
1,4 ± 0,5
|
0,9 ± 0,3
|
|
polmone
|
3,0 ± 0,5
|
0,8 ± 0,2
|
0,57 ± 0,19
|
|
linfonodo
|
5,5 ± 1,1
|
1,3 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
|
muscolo
|
4,1 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
0,7 ± 0,2
|
|
prostata
|
5,6 ± 1,4
|
1,8 ± 0,6
|
1,1 ± 0,4
|
|
pelle
|
1,9 ± 0,6
|
0,41 ± 0,13
|
0,32 ± 0,08
|
* deviazione standard = deviazione standard
Tabella 3b: Distribuzione tissutale che segue una singola somministrazione orale delle compresse di marbofloxacina ai cani adulti del cane da lepre ad un dosaggio di 2,5 mg/lb.
|
Tessuto
|
Marbofloxacina 2 ore (n=4)
|
Concentrazioni 18 ore (n=4)
|
(± SD* di μg/g) 24 ore (n=4)
|
|
vescica
|
12 ± 4
|
6 ± 7
|
1,8 ± 0,4
|
|
midollo osseo
|
4,6 ± 1,5
|
± 1,28 0,13
|
0,9 ± 0,3
|
|
feci
|
18 ± 3
|
52 ± 17
|
47 ± 28
|
|
digiuno
|
7,8 ± 1,1
|
2,0 ± 0,3
|
1,1 ± 0,3
|
|
rene
|
12,7 ±1.7
|
2,7 ± 0,3
|
1,6 ± 0,2
|
|
polmone
|
5,48 ± 0,17
|
± 1,45 0,19
|
1,0 ± 0,2
|
|
linfonodo
|
8,3 ± 0,7
|
2,3 ± 0,5
|
2,03 ± 0,06
|
|
muscolo
|
7,5 ± 0,5
|
1,8 ± 0,3
|
± 1,20 0,12
|
|
prostata
|
11 ± 3
|
2,7 ± 1,0
|
2,0 ± 0,5
|
|
pelle
|
3,20 ± 0,33
|
0,705 ± 0,013
|
0,46 ± 0,09
|
* deviazione standard = deviazione standard
Microbiologia
L'azione primaria dei fluorochinoloni è di inibire l'enzima batterico, girasi del DNA. Negli organismi suscettibili, i fluorochinoloni sono rapidamente battericidi alle concentrazioni relativamente basse. La marbofloxacina è battericida contro una vasta gamma di organismi gram-negativi e gram-positivi. Le concentrazioni inibitorie minime (MICs) di agenti patogeni isolati negli studi diretti clinici svolti negli Stati Uniti sono state determinate facendo uso del comitato nazionale per le norme cliniche di norme del laboratorio (NCCLS) e sono indicate in tabelle 4 e 5.
Tabella 4. MIC Values * (μg/mL) della marbofloxacina contro gli agenti patogeni isolati da pelle, dal tessuto molle e dalle infezioni delle vie urinarie in cani iscritti agli studi clinici intrapresi durante il 1994-1996.
|
Organismo
|
No. degli isolati
|
MIC50
|
MIC90
|
MIC Range
|
|
Staphylococcus intermedius
|
135
|
0,25
|
0,25
|
0.125-2
|
|
Escherichia coli
|
61
|
0,03
|
0,06
|
0.015-2
|
|
Proteus mirabilis
|
35
|
0,06
|
0,125
|
0.03-0.25
|
|
streptococco Beta-emolitico,
(non raggruppi A o il gruppo B)
|
25
|
1
|
2
|
0.5-16
|
|
Streptococco,
Enterococco del gruppo D
|
16
|
1
|
4
|
0.008-4
|
|
Colera aviare
|
13
|
0,015
|
0,06
|
≤0.008-0.5
|
|
Staphylococcus aureus
|
12
|
0,25
|
0,25
|
0.25-0.5
|
|
Enterococcus faecalis
|
11
|
2
|
2
|
1-4
|
|
Polmonite della klebsiella
|
11
|
0,06
|
0,06
|
0.01-0.06
|
|
Speci dello pseudomonas.
|
9
|
**
|
**
|
0.06-1
|
|
Pseudomonas aeruginosa
|
7
|
**
|
**
|
0.25-1
|
* la correlazione fra i dati in vitro di suscettibilità (MIC) e la risposta clinica non è stata
risoluto.
** MIC50 e MIC90 non hanno calcolato dovuto il numero insufficiente degli isolati.
Tabella 5: MIC Values*(μg/mL)dellamarbofloxacinacontrogliagenti patogeniisolatida
infezioni del tessuto molle e della pelle in gatti iscritti agli studi clinici intrapresi nel 1995
e 1998.
|
Organismo
|
No. degli isolati
|
MIC50
|
MIC90
|
MIC Range
|
|
Colera aviare
|
135
|
0,03
|
0,06
|
≤0.008-0.25
|
|
streptococco Beta-emolitico
|
22
|
1
|
1
|
0.06-1
|
|
Staphylococcus aureus
|
21
|
0,25
|
0,5
|
0.125-1
|
|
Speci del corinebatterio.
|
14
|
0,5
|
1
|
0.25-2
|
|
Staphylococcus intermedius
|
11
|
0,25
|
0,5
|
0.03-0.5
|
|
Enterococcus faecalis
|
10
|
2,0
|
2,0
|
1.0-2.0
|
|
Escherichia coli
|
10
|
0,03
|
0,03
|
0.015-0.03
|
|
Speci di bacillo.
|
10
|
0,25
|
0,25
|
0.125-0.25
|
* la correlazione fra i dati in vitro di suscettibilità (MIC) e la risposta clinica non è stata
risoluto.
REAZIONI AVVERSE
I seguenti segni clinici sono stati riferiti nel corso degli studi diretti clinici in cani che ricevono la marbofloxacina ai dosaggi un quotidiano di fino a 2,5 mg/lb: in diminuzione o perdita di appetito (5,4%), di attività in diminuzione (4,4%) e di vomito (2,9%). I seguenti segni sono stati riferiti in meno di 1% dei casi in cani: sete aumentata, panchetto molle/diarrea, cambiamenti comportamentistici, tremare/che scuote/tremori ed atassia. Un cane che ha avuto un sequestro il giorno prima che l'iscrizione di studio avverta un sequestro mentre sulla terapia di marbofloxacina.
I seguenti segni clinici sono stati riferiti durante gli studi diretti clinici in gatti che ricevono 1,25 mg/lb/day: diarrea (2,1%) e panchetto molle (1,4%). Il vomito è stato riferito in meno di 1% dei casi in gatti.
DOSAGGIO ED AMMINISTRAZIONE
La posologia per la somministrazione orale ai cani ed ai gatti è marbofloxacina 1,25 di mg per libbra del peso corporeo una volta quotidiana, ma il dosaggio può essere aumentato sicuro a 2,5 mg/lb.
Per il trattamento delle infezioni del tessuto molle e della pelle, le compresse di Zeniquin dovrebbero essere date per i 2-3 giorni oltre la cessazione dei segni clinici per un massimo dei 30 giorni. Per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie, le compresse di Zeniquin dovrebbero essere amministrate per almeno i 10 giorni. Se nessun miglioramento è notato nei 5 giorni, la diagnosi dovrebbe essere rivalutata e un corso differente della terapia essere considerata.
Interazioni della droga
I composti (per esempio, sucralfate, antiacidi e integratori minerali) contenenti i cationi bivalenti e trivalenti (per esempio, ferro, alluminio, calcio, magnesio e zinco) possono interferire con l'assorbimento dei chinoloni che possono provocare una diminuzione nella biodisponibilità del prodotto. Di conseguenza, la somministrazione orale concomitante dei chinoloni con gli alimenti, i supplementi, o altre preparazioni che contengono questi composti dovrebbe essere evitata.
Cani
La tossicità della marbofloxacina è stata valutata in 12 - ai cani di 14 mesi del cane da lepre ha amministrato la marbofloxacina a 2,5, 7,5 e 12,5 mg/lb/day per i 42 giorni. Il vomito, la pelle arrossita (che comprendono solitamente le orecchie) e le mucose arrossite sono stati osservati occasionalmente in tutti i gruppi, compreso i comandi, ma sono stati notati il più delle volte nel gruppo di 12,5 mg/lb. Il consumo alimentare e la perdita di peso in diminuzione erano significativi in 7,5 mg/lb e 12,5 gruppi di mg/lb. Nessuna zoppia clinica è stata notata in c'è ne degli animali trattati. Minimo per disprezzare le lesioni nella cartilagine articolare sono stati osservati in animali placebo-trattati 1/8 e in 3/8 degli animali dati mg 12,5 marbofloxacin/lb. In modo macroscopico, queste lesioni erano vescicole, alzate aree, o aree diminuite e di colore chiaro. Microscopicamente, queste lesioni sono state caratterizzate dalla presenza di uno o più di quanto segue: fenditura, erosione, proliferazione del chondrocyte, fibrillazione, o della scissione verticale della cartilagine articolare. Queste lesioni della cartilagine in cani trattati erano simili a quelle nei cani di controllo e non erano tipiche di quelle prodotte dai fluorochinoloni. Oltre sopra alle alterazioni patologiche, le aree rosse di cartilagine articolare sono state notate in modo macroscopico in cani placebo-trattati 0/8 e in 2/8 dei cani da ciascuno dei tre gruppi marbofloxacina-trattati. Queste aree hanno correlato solitamente microscopicamente con le aree di vascolarità della superficie articolare, ma non hanno potuto essere confermate microscopicamente in tutti gli animali. Hanno consistito di grandi vasi sanguigni in tessuto connettivo fibroso maturo, senza l'indicazione del vascularization attivo dovuto danno farmaco-indotto. Sono state considerate molto probabilmente come anomalie inerenti allo sviluppo o le variazioni normali della superficie unita e non sono state considerate essere collegate con trattamento farmacologico.
La marbofloxacina è stata amministrata a 12 - ai cani di 14 mesi del cane da lepre ad un dosaggio di 25 mg/lb/day per i 12 giorni. Il consumo alimentare in diminuzione, vomitare, la disidratazione, l'eccessiva salivazione, i tremori, la pelle arrossita, il gonfiamento facciale, l'attività in diminuzione e la perdita di peso sono stati veduti in cani trattati. Nessuna zoppia clinica è stata notata. Come nello studio dei 42 giorni, le aree grossolanamente visibili, focali, rosse di cartilagine articolare sono state vedute. Questi risultati sono stati notati in cani placebo-trattati 2/6 ed in cani marbofloxacintreated 4/6. I fuochi erano aree della fibrocartilagine con il vascularization prominente o il vascularization aumentato dell'osso subcondrale. dovuto l'aspetto microscopicamente ed in modo macroscopico, questi fuochi rossi sono stati descritti probabilmente per essere anomalie inerenti allo sviluppo o le variazioni normali in cartilagine articolare.
Marbofloxacina amministrata a 3 - alla razza di 4 mesi e grande, i cani ibridi scopo-cresciuti ad un dosaggio di 5 mg/lb/day per i 14 giorni hanno provocato la profonda zoppia in tutti i cani dovuto le lesioni articolari della cartilagine. La zoppia è stata accompagnata da appetito e da attività in diminuzione.
Gatti
La marbofloxacina è stata amministrata per i 42 giorni consecutivi a 24 gatti circa 8 mesi (8 gatti per gruppo di trattamento) ai dosaggi di 2,5, 7,5 e 12,5 27,5 mg/kg/giorno di mg/lb/day (5,5, 16,5 e). Il trattamento con la marbofloxacina non ha prodotto gli effetti contrari sui parametri dei peso corporei, del consumo alimentare, di chimica del siero, di analisi delle urine o del peso dell'organo. Decreased ha segmentato il neutrofilo che i conteggi sono stati osservati in alcuni gatti in tutti i gruppi del trattamento, compreso il gruppo del placebo, ma i conteggi medi erano significativamente più bassi nei gruppi marbofloxacina-trattati. In alcuni gatti, i conteggi assoluti del neutrofilo erano sotto i valori di riferimento normali (come minimo come 615 neutrophils/μL in un gatto marbofloxacina-trattato ed in basso quanto 882 neutrophils/μL in un gatto placebo-trattato). Altre osservazioni ematologiche non sono state colpite avversamente. I segni clinici sono stati notati occasionalmente in gatti nell'più alto gruppo di dosaggio: eccessiva salivazione in 4/8 dei gatti e rossore delle penne dell'orecchio in 2/8 dei gatti. I cambiamenti macroscopici nella cartilagine articolare dei femori sono stati veduti in un gatto che riceve 7,5 mg/lb ed in 3 gatti che ricevono 12,5 mg/lb. Microscopicamente, queste lesioni lorde sono state collegate con un chondropathy focale o multifocale. Chondropathy microscopico connesso con le osservazioni macroscopiche era inoltre presente in un gatto trattato con un quotidiano di 2,5 mg/lb (1X l'estremità superiore della gamma della dose) ed un gatto supplementare trattato con un quotidiano di 7,5 mg/lb. Non c'era prova di zoppia nel corso dello studio. Un perivascolare per diffondere la dermatite è stato visto microscopicamente in un gatto della mezzo dose e 4 gatti ad alta dose. L'esame di Funduscopic da un oftalmologo bordo-certificato e da un esame istologico della retina e del nervo ottico dai patologi oculari non ha rivelato lesioni in c'è ne dei gruppi del trattamento.
La marbofloxacina inoltre è stata amministrata oralmente a 6 gatti circa 8 mesi dell'età per i 14 giorni consecutivi ad un dosaggio di 25 mg/lb/day (55 mg/kg/giorno). I segni clinici connessi con intolleranza della droga erano l'eccessiva salivazione in 5/6 dei gatti ed il rossore delle penne dell'orecchio in tutti i gatti dopo i 8 giorni del trattamento. Gli emesi sono stati notati occasionalmente in parecchi gatti e l'attività diminuita è stata notata in un gatto. L'ingestione di cibo in diminuzione è stata notata in alcuni animali, soprattutto maschi, una volta confrontata ai comandi. Perivascolare per diffondere la dermatite è stato visto microscopicamente nelle penne di tutti gli animali trattati e nei campioni standard della pelle di parecchi animali. C'era chondropathy articolare focale o multifocale in animali trattati 2/6. Un gatto trattato ha avuto un'erosione mucosa duodenale ed una ha trattato il gatto ha avuta un'ulcera pilorica. Non c'erano osservazioni di zoppia e di nessun effetti contrari sull'ematologia, sulla chimica clinica, sull'analisi delle urine, o sui parametri del peso dell'organo. L'esame di Funduscopic da un oftalmologo bordo-certificato e l'esame istologico della retina e del nervo ottico dai patologi oculari non hanno rivelato lesioni.
Gli studi sono stati intrapresi per studiare l'effetto della marbofloxacina su cartilagine articolare dei gatti scheletrico maturi 12-14 mesi dell'età. Quaranta gatti sono stati assegnati a caso a 4 gruppi di 10 gatti ciascuno. I gruppi hanno ricevuto il placebo o la marbofloxacina ai dosaggi di 1,25, 3,75 o 7,5 16,5 mg/kg/giorno di mg/lb/day (2,75, 8,25 o) per i 42 giorni consecutivi. Non c'erano mutazioni patologiche correlate al trattamento nei giunti o in altri tessuti. Gli emesi ed i panchetti molli sono stati notati in tutti i gruppi del trattamento, compreso placebo e sono stati aumentati di frequenza con l'aumento della dose e della durata del trattamento. Gli emesi erano più evidenti nei maschi ad alta dose.
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